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Empezó en la industria del cómic adaptando al inglés cómics japoneses y coreanos. Cinco años y más de diez mil páginas de adaptaciones después, pasó a los cómics americanos con 30 Days of Night. Eben and Stella, para Steve Niles e IDW. Pronto tuvo trabajo en Image, Boom, Oni, Humanoids, Dark Horse, DC, Vertigo y Marvel.
Hoy en día, DeConnick es conocida por éxitos sorprendentes como el relanzamiento de Carol Danvers como Capitana Marvel y el western mitológico nominado a los Eisner Bella Muerte (de los que hasta la fecha Astiberri ha editado los dos primeros tomos en 2014 y 2016, respectivamente): este último fue cocreado con su amiga y colaboradora desde tiempo atrás, Emma Ríos.
El proyecto más reciente de DeConnick, el puñetazo al estómago de ciencia ficción llamado Bitch Planet, con Valentine De Landro, debutó con excelentes críticas en diciembre de 2014 y ha recibido múltiples premios. DeConnick vive en Portland (Oregón), con su marido, Matt Fraction, y sus dos hijos. Con la compañía de ambos, Milkfed Criminal Masterminds, Inc., DeConnick y Fraction están en la actualidad desarrollando proyectos televisivos para NBC/Universal.
